Cada ADN cuenta una historia

Cómo lo desentrañamos

Desde el origen del hombre moderno en África, muchas cosas han cambiado en la dinámica de las poblaciones. Los desplazamientos no eran tan fáciles como ahora, por lo que en el pasado las poblaciones solían permanecer aisladas y con poco flujo genético (migración de un individuo de una población a otra). Este hecho, sumado a la evolución, hizo que las poblaciones antiguas se diferenciaran genéticamente entre sí, ya que las variaciones genéticas quedaban confinadas a un espacio geográfico determinado, siendo heredadas sólo por los individuos de una misma región. Esta dinámica se ha mantenido intacta durante mucho tiempo, y algunas poblaciones actuales siguen teniendo un perfil genético muy característico, especialmente las situadas en regiones geográficamente aisladas.

Existen regiones del ADN que se han alterado más que otras a lo largo de las generaciones y suelen utilizarse como marcadores genéticos. En el caso de los test de ancestralidad, analizamos los SNP (polimorfismo de un solo nucleótido). Estos marcadores específicos consisten en mutaciones de un solo nucleótido, es decir, en uno de los cuatro tipos de moléculas que componen el ADN, representadas por las letras A, T, C y G. Por lo tanto, un SNP es una variación de un par de letras en la secuencia del gen.

Por ejemplo, algunas personas pueden tener una secuencia ATTC, mientras que otras tienen AGTC. Este intercambio de la letra T por la G es un SNP. Como tienen una tasa de mutación muy baja, el intercambio de letras se considera un acontecimiento raro y tarda mucho tiempo en conseguir una frecuencia considerable en las poblaciones. El conjunto de frecuencias poblacionales de miles de SNPs nos da un perfil genético para cada población.

En muchos casos, una región geográfica se compone de poblaciones diferentes entre sí, pero similares a las de otros lugares del planeta, lo que refleja las migraciones, invasiones, diásporas y colonizaciones que han tenido lugar a lo largo de la historia. Es importante que estas regiones utilizadas en la base sean lo suficientemente diferentes entre sí para que la comparación sea válida.

El siguiente gráfico muestra el perfil genético de siete grandes grupos de población (África, América, Asia, Europa, Diáspora Judía, Oceanía y Oriente Medio), de los cuales hay 78 regiones y subregiones. Dado que las poblaciones están muy alejadas geográficamente, los perfiles acaban siendo muy distintos entre sí, lo que se representa con colores casi homogéneos en cada bloque.

El gráfico muestra, por ejemplo, que la muestra de población del África subsahariana, representada por el color blanco, es casi homogénea, es decir, comparte un perfil genético común. Aun así, algunos individuos de esta población tienen un importante componente rojo, que estaría relacionado con Oriente Medio.

A continuación, se describen las regiones y subregiones que componen cada grupo en nuestro test:

Al definir las poblaciones y las regiones, también se tuvo en cuenta la historia particular de la composición alélica de la población americana. Esto significa que hemos tenido especial cuidado a la hora de definir las poblaciones amerindias, de modo que hemos podido dividirlas en seis grupos y cuatro subgrupos: Tupi (Tupi Mondé y Tupi Ariquém), Amazonas, América Andina (Lago Titicaca y Región Central de los Andes), Patagonia, América Central y América del Norte).

Las subregiones de cada lugar presentan un resultado cualitativo de la ancestralidad de una persona, diferente de las regiones, que presentan valores cuantitativos. El resultado cualitativo sirve para informar, dentro de cada región, de cuál es el lugar de origen más probable del ADN detectado.

¿Cómo se deduce la ancestralidad de una persona?

A partir de las frecuencias alélicas de cada SNP para cada una de las poblaciones, calculamos, por el método de máxima verosimilitud, la composición ancestral más probable del ADN del individuo analizado. En este enfoque, se asume una distribución multinomial y se busca la combinación de poblaciones que mejor explique el genotipo del individuo. Además, utilizando modelos de aprendizaje automático, ajustamos la ascendencia y calculamos los valores de ascendencia de los grupos más específicos. Para más detalles, puede ver el apéndice para Nerds.

Validación

Para investigar la eficacia de la calculadora de ancestralidad, se realizó un muestreo estratificado de cada población, lo que dio como resultado un total de 1.530 individuos de ascendencia conocida que se utilizaron para evaluar las métricas de precisión y sensibilidad del método. La precisión resume el grado de asertividad del método a la hora de indicar la ascendencia más alta, mientras que la sensibilidad indica la proporción de la ascendencia más alta indicada correctamente por el método, considerando los individuos de una ascendencia determinada. En otras palabras, la precisión responde a la pregunta:

“Cuando el método asigna la mayor ascendencia a la población X, ¿con qué frecuencia esta asignación refleja realmente la población X?”

La métrica de sensibilidad, por su parte, trata de responder a lo siguiente:

“De las muestras procedentes de la población X, ¿con qué frecuencia el método asigna correctamente la mayor ascendencia de estas muestras a la población X?”

Por ejemplo, en la Tabla 1, vemos que el método tiene una sensibilidad del 100% para los individuos pertenecientes al grupo “América Andina”, es decir, indica correctamente que la mayor proporción de la ascendencia de los individuos es efectivamente de esta región. Por otro lado, para el mismo grupo, encontramos un 94,0% de precisión, revelando que el 6,0% de los casos, analizados como si fueran mayoritariamente de América Andina, tienen otra región de origen como predominante. Esta región de origen suele corresponder a otras poblaciones genéticamente similares, como otros grupos poblacionales nativos americanos, en el caso de la población andina.

En general, hay un efecto de pérdida-ganancia entre las métricas de precisión y sensibilidad. Por lo general, los sistemas con alta precisión serán muy cautelosos a la hora de indicar la ascendencia más alta. Un posible efecto de esto sería un valor de sensibilidad más bajo, ya que la mayor restricción podría dar lugar a una mayor cantidad de falsos negativos. Nuestra metodología fue capaz de marcar con gran precisión y sensibilidad la ascendencia esperada de los individuos analizados.

Otra métrica que utilizamos para investigar la eficacia de nuestra calculadora consiste, con un 95% de confianza, en el rango de la proporción de ascendencia señalada por población.

El rango más bajo está compuesto por individuos con ascendencia mayoritariamente mongola (I.C = [0,30 – 0,40]). Este hecho implica que, para nuestra calculadora, la ascendencia máxima atribuida a los individuos de esta población estará dentro de este intervalo. Esto puede indicar una particularidad de esta población, como una gran similitud con poblaciones cercanas, o incluso la necesidad de investigar un mayor número de individuos de este grupo en cuanto se obtengan más datos.

Pero ¿cómo debo interpretar mis resultados?

Siempre hay que tener en cuenta que las proporciones obtenidas se refieren al conjunto de poblaciones investigadas. Así, un resultado que indique una proporción más alta para un determinado grupo indica que la mayor parte de su ADN coincide con el perfil observado para ese grupo. Por lo tanto, en algún momento de la historia, algún antepasado de esta región en particular probablemente se unió a su línea familiar.

Es importante señalar que estos valores reflejan que su ADN es similar al de los individuos muestreados para una región determinada. De hecho, es a partir de ellos que se predice el perfil genético de cada grupo utilizado para el cálculo de la mezcla, es decir, la mezcla genética de las diferentes poblaciones. Por ejemplo, cabe esperar que los individuos del continente americano sean un reflejo de la mezcla de amerindios, europeos, africanos y pueblos de Oriente Medio y diáspora judía, como indica la historia americana de los últimos 500 años.

Apéndice para Nerds

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Cuando analizamos el ADN, no sabemos de antemano qué grupos de población han influido en su composición. Para cada SNP analizado, obtenemos como resultado sólo un par de letras, cada una heredada de uno de los padres. Estas letras (A, T, C o G) se denominan alelos. La frecuencia de cada alelo en cada SNP varía de una población a otra, por lo que podemos utilizar esa información para predecir con qué región es más probable que se asocie un determinado fragmento de ADN. Por ejemplo, si el alelo A para un determinado SNP es más común en personas de origen árabe y el individuo analizado tiene el genotipo AA para este SNP, entonces suponemos que debe haber una mayor probabilidad de que tenga ascendencia árabe. Sin embargo, un solo SNP no proporciona suficiente información para distinguir entre grupos de población. Por eso analizamos miles de SNP, relacionando el genotipo del individuo con la frecuencia alélica de cada población. La indicación de la composición ancestral de un individuo se obtiene mediante un algoritmo desarrollado a partir del método de estimación de máxima verosimilitud (MLE). Mediante este método, calculamos el grado de similitud de su ADN con el perfil alélico de 40 regiones geográficas e indicamos la proporción de ascendencia de cada región.

El objetivo del método de máxima verosimilitud es encontrar la distribución de probabilidad que mejor se ajusta a un conjunto de datos observados. Para ello, se ajustan los parámetros de estas distribuciones hasta que empiezan a reflejar el comportamiento observado de los datos. Este ajuste se computa calculando la probabilidad de que los datos pertenezcan a una determinada distribución para valores específicos de los parámetros probados. El conjunto de parámetros más adecuado es, por tanto, el resultado de maximizar el cálculo de estas probabilidades mediante métodos de optimización numérica.

En la figura 1, ilustramos un ejemplo de cómo funciona el método. El conjunto de datos está representado por las posiciones de las bolas azules en la línea horizontal, y las líneas, en color púrpura, son las curvas que representan diferentes intentos de distribuciones de probabilidad (A, B, C y D) para representar los datos. Las líneas de puntos, proyectadas sobre la línea horizontal, representan el valor medio (𝛍) de esa distribución de probabilidad, y la altura de cada parte de la curva representa la densidad de puntos esperada en esa región. En A, se probó una distribución exponencial para explicar el conjunto de datos, sin embargo, se observa que no es fiel al comportamiento de los datos – para que este tipo de distribución sea adecuada, las bolas deberían estar más concentradas en la parte izquierda del eje horizontal, con unas pocas espaciadas hacia la derecha. En B, C y D, se probaron distribuciones normales con diferentes valores de media y desviación estándar (𝞂). Entre ellas, resulta que la distribución D es la que mejor se ajusta a los datos (matemáticamente, la probabilidad de ajuste de los datos a la curva es máxima en D).

Para el cálculo de la composición de la ancestralidad, en concreto, buscamos ajustar los datos genotípicos del individuo a una distribución multinomial. En este caso, el conjunto de parámetros obtenidos con el método refleja la proporción de la contribución de cada grupo de población al individuo analizado.

¿Cómo funciona el ajuste por ascendencia?

El ajuste de la ascendencia se realiza a partir de algoritmos de aprendizaje automático. Entrenamos una serie de modelos que se utilizan para afinar la composición de la ancestralidad junto con el método de máxima verosimilitud.

¿Cómo se realiza el cálculo de los grupos más específicos?

El cálculo de la ancestralidad de las subregiones se realiza con modelos de aprendizaje automático para cada una de las regiones que se pueden subdividir (Tabla de Poblaciones de Géneros). Este resultado se presenta en base a una escala de 1 a 5, y cuanto más alto sea este valor, mayor será la probabilidad de que la subregión explique la ascendencia encontrada en los pasos anteriores.